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Síndrome de Cushing

Evangelio de Hoy

El síndrome de Cushing se define como un estado de hipercortisolismo. La causa principal de este síndrome es el consumo exógeno de esteroides. Le sigue en frecuencia el hipercortisolismo endógeno por la producción autónoma de ACTH (85%) de los casos. El síndrome de Cushing endógeno más frecuente es el de origen pituitario (enfermedad de Cushing), seguido por los tumores ectópicos productores de ACTH (neuroendocrinos). El 15% restante es por la producción autónoma de cortisol e independiente de ACTH por un adenoma suprarrenal o a una hiperplasia uni o bilateral de la glándula adrenal.

Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son secundarias al exceso de producción de cortisol e incluyen: depresión, compromiso cognitivo, cara de luna llena, giba de búfalo, aumento en la grasa supraclavicular, piel débil en papel de cigarrillo, equimosis, diabetes, debilidad proximal, hirsutismo, acné, seborrea, obesidad centrípeta, estrías abdominales gruesas violáceas, hígado graso, osteoporosis, cataratas, hipertensión arterial, nefrolitiasis, tendencia a trombosis y predisposición a infecciones entre otras.

En el enfoque diagnóstico de este síndrome siempre se debe descartar consumo de esteroides y luego se debe contestar la pregunta de si existe o no un estado de hipercortisolismo. Para ello se utilizan las siguientes pruebas:

– Cortisol urinario en orina de 24 horas. Idealmente dos mediciones aparte. Se considera un valor positivo aquel 2 a 3 veces mayor al rango superior normal de referencia

– Prueba de supresión con dexametasona dosis bajas. Se ingieren 1 a 1.5 mg de dexametasona vía oral a las 11 pm y se mide un cortisol a las 8 am del día siguiente. Se considera un resultado positivo si el cortisol 8 am es >1.8 µg/dl. Debe tenerse en cuenta el consumo de medicamentos que aceleren el metabolismo de la dexametasona como algunos anti-convulsivantes. El consumo de estrógenos produce valores falsamente elevados de cortisol sérico que no suprimen con dexametasona.

– Cortisol 11 Pm. Esta prueba requiere que el paciente esté hospitalizado, por más de 24 horas, con catéter in situ y sangrar con el paciente dormido para no generar estrés que aumente los valores de cortisol. Un valor mayor de 7.5 µg/dl apoya la presencia de hipercortisolismo dado que por el ritmo circadiano a esa hora el cortisol debería está bajo. 

– Cortisol salivar nocturno (11pm). Es una prueba fácilmente realizable y disponible ya en nuestro medio. El paciente puede recoger la muestra salival, en una barra de algodón y se guarda en el dispositivo especial (salivete) en casa, sin estrés. Es útil cuando hay sospecha de Cushing cíclico dado que la muestra se puede tomar cuando el paciente tiene síntomas. Debe verificarse que no haya trauma de las encías dado que por el sangrado puede presentarse un falso positivo. El principio diagnóstico se basa en la pérdida del ciclo circadiano normal en los pacientes con síndrome de Cushing. Valores superiores a 3 nmol/L (0.1 µg/dL o 1 ng/mL) apoyan la presencia de hipercortisolismo.

Una vez se confirma que el paciente tiene un hipercortisolismo la segunda pregunta que debe hacerse es si se trata de un verdadero Cushing o es un pseudo-Cushing asociado a depresión, alcohol u obesidad). La prueba preferida para hacer esta diferencia es estimular un 1 µg/kg dosis única de hormona liberadora de corticotropina (CRH) luego de suministrar dexametasona. En pacientes con pseudo-Cushing el cortisol baja con la dexametasona y permanece bajo luego de aplicar CRH (Cortisol <1.4 µg/dL y ACTH <15 pg/mL). Lastimosamente no se dispone de la CRH en forma rutinaria para nuestro medio y solo se consigue como vital no disponible.

. Afortunadamente las pruebas de cortisol salivar libre han permitido detectar verdaderos hipercortisolismos por Cushing endógeno.

La tercera pregunta es si depende o no de ACTH. Para esto se realiza una medición de ACTH plasmática. Si la ACTH es < 5 pg/ml es un síndrome de Cushing independiente de ACTH y el origen debe ser adrenal. En este caso la conducta es la realización de una tomografía de abdomen contrastado para evaluar las glándulas suprarrenales.

Si la ACTH se encuentra elevada (> 15 pg/ml), podemos afirmar que es un síndrome de Cushing dependiente de ACTH y la causa puede ser pituitaria o por la producción ectópica de ACTH. Una medición de ACTH entre 6 a 15 pg/ml es indeterminada pero usualmente es secundaria a una producción autónoma de ACTH.

En presencia de ACTH elevada se deben hacer estudios imagenológicos y dinámicos para establecer si la causa es enfermedad de Cushing o un tumor productor de ACTH. Para esto se realiza resonancia contrastada de encéfalo con énfasis en hipófisis sumado a las siguientes pruebas dinámicas:

Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona:

Esta prueba se basa en el principio fisiológico que el tumor hipofisiario productor de ACTH aún conserva algún grado de respuesta a las dosis altas de dexametasona. Cuando hay supresión del cortisol (≥ 50%) con esta prueba sugiere que la fuente de producción de ACTH es un tumor hipofisario. Supresión mayor del 70% tendrá un mejor valor predictivo de la fuente hipofisiaria. Esta prueba consiste en la medición de cortisol a las 8 am, seguido de administración de 8 mg de dexametasona a las 11 pm (11 tabletas juntas de 0.75 mg) y se evalúa el cortisol a la mañana siguiente a las 8 am. Se espera que haya una supresión igual o mayor al 50% del cortisol inicial en la enfermedad de Cushing. Otros centros utilizan un punto de corte de cortisol < 5 µg/dl para definir respuesta al test de dosis altas de dexametasona. Cerca del 20% de los tumores ectópicos se dejan suprimir con dosis altas y cerca del 20% de los pacientes con adenomas de hipófisis no se dejan suprimir.

Luego de tener la resonancia de hipófisis y las pruebas dinámicas se analizan los resultados en conjunto. Si hay un tumor igual o mayor a 6 mm con pruebas dinámicas que indican enfermedad de Cushing (supresión de cortisol con dosis altas (8 mg) de dexametasona y aumento de la ACTH con la aplicación de CRH) se confirma el diagnóstico de enfermedad de Cushing y se procede a resección transesfenoidal por un neurocirujano experto en cirugía de hipófisis.

Si las pruebas no son concordantes como ausencia de tumor hipofisario, o presencia de tumor y falta de supresión con dexametasona o falta de estímulo con CRH se debe proceder a realizar un cateterismo de senos petrosos en una institución con experiencia como el Hospital Universitario San Vicente Fundación. La presencia de un gradiente de ACTH central (hipofisiario)/ periferia (cava) mayor de 2 basal y mayor de 3 post aplicación de 10 µg de desmopresina o 100 µg de crh apoyan que la fuente de ACTH es la hipófisis.